В центре сюжета аниме «Сестры-колдуньи Йойо и Нэнэ» — удивительные приключения двух сестер, которые являются не обычными девочками, а обладают магическими способностями.

Юные колдуньи живут в сказочном лесу, который населяют необычные существа, а животные и деревья способны разговаривать. Девочка-подросток Нэнэ, является более опытной колдуньей, в то время, как ее младшая сестренка, Йойо, еще только учится совладать со своими необычными силами и способностями.

Однажды жизнь сестер сильно меняется после того, как в лесу появляется жуткий монстр. Именно из-за него произошел сбой, разделивший мир сестер на две части. Так Нэнэ и Йойо оказались в параллельных мирах. Оказавшись в современном мире простых людей, Йойо пытается разузнать, что произошло и какое проклятие было наложено. А помогать в этом деле юной колдунье будут новые друзья по прозвищу Ёжик и Патлатый.